Un equipo internacional de investigación ha comprobado que el ratón espinoso africano (Acomys dimidiatus) muestra una resistencia extraordinaria al desarrollo de tumores cutáneos en un experimento químico que sí provoca cáncer de piel en ratones convencionales.
El estudio, publicado en la revista Scientific Reports (1), señala que esta especie activa de forma intensa genes supresores tumorales y respuestas inmunitarias relacionadas con la regeneración tisular, lo que podría ayudar a explicar por qué evita desarrollar tumores incluso tras sufrir daños en el ADN similares a los observados en otros roedores.
Respuesta frente al cáncer
El ratón espinoso africano (Acomys dimidiatus) no desarrolla papilomas cutáneos en un experimento de carcinogénesis química que sí induce tumores en ratones convencionales, asociado a una mayor expresión de genes supresores tumorales y relacionados con la inmunidad / Infografía: EA La investigación compara la respuesta de ratones de laboratorio Mus musculus C57/BL6 y ejemplares de Acomys dimidiatus a un protocolo experimental ampliamente utilizado para inducir papilomas cutáneos. El método combina la aplicación de DMBA, una sustancia capaz de provocar daños en el ADN, con posteriores dosis de TPA, un compuesto que favorece la proliferación celular y la inflamación.
Los resultados muestran que, tras 30 semanas de tratamiento, cinco de los seis ratones convencionales desarrollaron tumores cutáneos en la zona tratada, mientras que ninguno de los seis ejemplares de Acomys presentó signos de hiperplasia ni formación tumoral. El promedio en los ratones convencionales alcanzó 2,66 tumores por animal, una cifra coherente con estudios previos realizados con esta línea genética.
Las investigadoras/es destacan que ambas especies sufrieron inicialmente roturas de doble cadena en el ADN, una de las lesiones genéticas más graves asociadas al desarrollo del cáncer. También observaron respuestas proliferativas e infiltración de células inmunitarias en la piel de ambos grupos.
Sin embargo, el comportamiento biológico posterior fue muy diferente. Mientras los ratones convencionales desarrollaron proliferación celular descontrolada y tumores visibles, el ratón espinoso africano mantuvo una respuesta regulada y permaneció libre de cáncer durante todo el experimento.
Genes supresores activados
Para entender las causas de esta resistencia, el equipo realizó análisis transcriptómicos mediante secuenciación de ARN en distintos momentos del experimento. Los investigadores analizaron muestras tomadas al inicio y posteriormente a 1, 14 y 28 días tras comenzar el protocolo carcinogénico.
El estudio detectó que el ratón espinoso africano activó una respuesta genética muy distinta a la observada en los ratones convencionales. En las primeras 24 horas tras la exposición a DMBA, los científicos identificaron varios genes relacionados con la protección frente al cáncer que solo aparecieron activados en Acomys.
Entre ellos figura NQO1, implicado en procesos de desintoxicación celular y prevención de especies reactivas de oxígeno; GKN1, asociado a funciones supresoras tumorales; y SPINK7, otro gen relacionado con mecanismos de defensa frente al desarrollo tumoral.
Los investigadores también observaron una mayor activación del gen CYP1A1, responsable de metabolizar hidrocarburos aromáticos policíclicos como el DMBA. Según el estudio, este gen mostró una activación de 5,1 veces en Acomys frente a 3,1 veces en los ratones convencionales.
Dos semanas después del inicio del experimento, las diferencias entre ambas especies fueron todavía más marcadas. El análisis detectó que el ratón espinoso africano activó 29 genes relacionados con supresión tumoral, con incrementos especialmente elevados en algunos de ellos.
Entre los genes más activados destacan IL25, con un aumento de 8,41 veces; OAS3, con 8,84 veces; CD80, con 7,4 veces; y CLCA2, con 6,98 veces. Los ratones convencionales, en cambio, solo mostraron activación relevante en 10 genes vinculados a supresión tumoral.
El trabajo señala además que la respuesta genética de los ratones convencionales se centró principalmente en mecanismos relacionados con el ciclo celular, la proliferación y la modificación estructural de la epidermis, en lugar de potenciar procesos inmunitarios o de defensa antitumoral.
Relación con regeneración
Las autoras recuerdan que el ratón espinoso africano se ha convertido en los últimos años en un modelo de investigación muy relevante debido a su extraordinaria capacidad de regeneración tisular.
A diferencia de la mayoría de mamíferos, que cicatrizan mediante fibrosis y formación de tejido cicatricial, el género Acomys puede regenerar estructuras complejas tras lesiones importantes. Estudios previos ya habían demostrado que estos animales son capaces de restaurar piel, folículos pilosos, vasos sanguíneos e incluso recuperar parcialmente funciones motoras tras lesiones medulares severas.
El trabajo plantea que esta elevada capacidad regenerativa podría estar estrechamente relacionada con mecanismos biológicos capaces de impedir la aparición de tumores. Según las investigadoras, regenerar tejidos de forma controlada exige sistemas extremadamente precisos para limitar la proliferación celular y evitar que esta se vuelva descontrolada.
En este contexto, los autores recuerdan que la relación entre regeneración y cáncer sigue siendo “compleja y poco caracterizada”. Diversos estudios en otras especies animales ya habían sugerido que una gran capacidad regenerativa puede asociarse con una menor susceptibilidad tumoral.
El artículo menciona ejemplos como salamandras, ajolotes, peces cebra o ciertos planarios, organismos que muestran importantes capacidades de regeneración y, en algunos casos, bajas tasas de tumorigenicidad.
Además, los investigadores destacan que en las colonias de ratones espinosos utilizadas en sus estudios no habían observado previamente tumores espontáneos incluso en animales envejecidos, pese a que la especie puede alcanzar aproximadamente seis años de vida.
Diferencias inmunitarias
El estudio también detectó diferencias importantes en la respuesta inmunitaria entre ambas especies. Los análisis histológicos mostraron patrones distintos de infiltración de macrófagos y otras células inmunitarias en la piel tras el tratamiento carcinogénico.
Según los investigadores, el ratón espinoso africano activó de forma especialmente intensa procesos relacionados con la respuesta inmunitaria, la apoptosis y la supresión tumoral, mientras que en los ratones convencionales predominaron respuestas asociadas a proliferación celular.
Los autores realizaron además experimentos adicionales mediante PCR cuantitativa para validar parte de los resultados obtenidos en la secuenciación genética. Las pruebas confirmaron niveles elevados de expresión en genes como STAT1, IRF7, ISG15 y GS02 en Acomys.
Aunque las científicas advierten de que todavía se trata de una investigación preliminar y centrada en modelos animales, consideran que los resultados aportan nuevas pistas sobre los mecanismos biológicos que podrían proteger frente al cáncer.
El estudio señala que comprender cómo el ratón espinoso africano logra combinar una intensa capacidad regenerativa con resistencia tumoral podría abrir nuevas líneas de investigación en oncología, medicina regenerativa y biología del envejecimiento.
Los autores subrayan, no obstante, que el trabajo constituye una exploración inicial de los mecanismos moleculares implicados y que serán necesarios estudios adicionales para determinar exactamente cómo interactúan estos genes y procesos celulares.
La investigación ha sido desarrollada por científicas y científicos de la Universidad del Algarve, el Centro de Ciencias del Mar de Portugal y el Instituto de Investigación Biomédica Sols-Morreale, vinculado al CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid.
Referencias
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