El punto débil de las bacterias resistentes a antibióticos: un fármaco contra el colesterol

Algunas bacterias resisten a los antibióticos porque siguen construyendo su pared protectora aunque el fármaco intente impedirlo. Investigadores de la Universidad de Umeå, en Suecia, han descubierto que ese mismo recurso esconde un punto débil: si se interrumpe el sistema que transporta los materiales de construcción de la pared celular, incluso las bacterias muy resistentes se vuelven más vulnerables a los antibióticos.

El estudio, publicado en la revista Nature Communications⁽¹⁾, ha estado liderado por el grupo de Felipe Cava, profesor del Departamento de Biología Molecular de la Universidad de Umeå, en colaboración con investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y del Hospital Universitario de Umeå. Su primer autor es Gabriel Torrens, de la misma universidad, y los resultados indican que las bacterias que recuperan la resistencia a menudo crecen más despacio y causan menos infección.

Un punto débil inesperado

La resistencia a los antibióticos es un desafío creciente para la salud mundial: a medida que las bacterias aprenden a esquivar los fármacos, las infecciones se vuelven más difíciles de tratar y aumenta el riesgo de enfermedad grave y de muerte. Ante este panorama, el equipo sueco se ha preguntado si la propia resistencia podría llevar a las bacterias a un callejón sin salida evolutivo.

La búsqueda de nuevos antibióticos sigue siendo crucial, pero también necesitamos métodos más inteligentes para prolongar la vida útil

FELIPE CAVA, Universidad de Umeå

“La búsqueda de nuevos antibióticos sigue siendo crucial, pero también necesitamos métodos más inteligentes para prolongar la vida útil de los antibióticos que ya tenemos”, afirma Felipe Cava. Según el investigador, el equipo quería comprobar si los mecanismos que ayudan a sobrevivir a las bacterias resistentes las hacen vulnerables a los antibióticos que ya existen.

Para entenderlo, conviene saber cómo actúan estos fármacos. Las bacterias están protegidas por una pared celular robusta que les ayuda a sobrevivir en entornos adversos, y esa pared es precisamente el objetivo de los antibióticos betalactámicos, una clase de medicamentos que incluye las penicilinas y que sigue siendo uno de los tratamientos más utilizados contra las infecciones bacterianas.

Algunas bacterias, sin embargo, han desarrollado la capacidad de seguir construyendo su pared a pesar del tratamiento, lo que las hace resistentes. Un ejemplo bien conocido es el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM), que causa infecciones difíciles de tratar en todo el mundo. Con el tiempo, estas bacterias pueden adquirir mutaciones adicionales –cambios en su material genético– que fortalecen aún más su resistencia.

El equipo ha comprobado que las bacterias resistentes dependen de una pequeña molécula grasa, el fosfato de undecaprenilo, que funciona como una cinta transportadora de los componentes básicos necesarios para construir la pared celular. Cuando ese sistema de transporte se ha visto interrumpido, a las bacterias les ha resultado considerablemente más difícil mantener su resistencia.

En los experimentos, ese transporte se ha interrumpido con la simvastatina, una estatina, es decir, un fármaco de los que se emplean para reducir el colesterol. Este medicamento frena la fabricación de la molécula transportadora y reduce su cantidad hasta niveles indetectables. Dos antibióticos que interfieren con el reciclaje de esa misma molécula, la bacitracina y la anfomicina, han producido un efecto parecido.

Cerrar el camino de la resistencia

Para ver cómo reaccionan las bacterias, los investigadores han seguido la evolución del SARM en el laboratorio. Han expuesto distintas variantes, algunas con su defensa habitual debilitada, a dosis crecientes de un antibiótico betalactámico, la oxacilina, durante unas 200 generaciones bacterianas. Después han analizado su material genético para identificar los cambios que permitían a la bacteria recuperar la resistencia, y el más frecuente afectaba al gen gdpP.

Lo que nos sorprendió fue que algunas mutaciones que ayudan a las bacterias a sobrevivir al tratamiento con antibióticos

GABRIEL TORRENS, Universidad de Umeå

“Lo que nos sorprendió fue que algunas mutaciones que ayudan a las bacterias a sobrevivir al tratamiento con antibióticos crean simultáneamente nuevas vulnerabilidades”, explica Gabriel Torrens, primer autor del estudio e investigador del Departamento de Biología Molecular de la Universidad de Umeå. “En lugar de volverse más fuertes en todos los aspectos, las bacterias parecen verse obligadas a hacer concesiones”, añade.

Y el equipo ha comprobado que esa ruta de escape se puede cortar. Con el transporte de los componentes de la pared celular interrumpido, la vía evolutiva que permitía recuperar la resistencia ha quedado bloqueada. Los autores hablan de una interacción de “letalidad sintética”: en presencia del antibiótico, la mutación que protege a la bacteria se convierte en su talón de Aquiles cuando se añade simvastatina.

La prueba ha llegado también en células vivas. En macrófagos –células del sistema inmunitario que engullen bacterias–, la cepa con la mutación en gdpP ha resistido a la oxacilina y ha dañado a estas células, pero la simvastatina ha revertido esa mayor capacidad de dañar.

Algunas bacterias, no obstante, han logrado esquivar también este golpe. En el laboratorio han aparecido mutaciones compensatorias en la maquinaria que lee el ADN –la ARN polimerasa– y en el gen oatA, que influye en la renovación de la pared celular, y devolvían la resistencia a la oxacilina pese a la simvastatina. Pero el precio ha sido alto: estas bacterias han crecido más despacio y han sido menos capaces de infectar.

En ratones infectados por vía nasal, la cepa normal ha provocado una infección robusta, mientras que las cepas con mutaciones han colonizado mucho menos los pulmones: la que tenía la mutación en gdpP ha alcanzado cien veces menos bacterias y una de las cepas con mutaciones compensatorias ha quedado casi eliminada. Para los autores, estas mutaciones compensan bajo el efecto del antibiótico, pero imponen un coste importante cuando no hay tratamiento.

Una vía para futuros tratamientos

El fenómeno no se limita al SARM. El equipo lo ha observado también en Streptococcus pneumoniae, una bacteria que suele causar enfermedades como la neumonía. Una variante de laboratorio de este neumococo, con alteraciones en los genes equivalentes a gdpP, resistía mejor la ampicilina –otro antibiótico betalactámico–, pero se ha vuelto muy sensible cuando se ha combinado con simvastatina.

Esto sugiere que la misma vulnerabilidad podría existir en muchas bacterias grampositivas resistentes a los antibióticos

Esto sugiere que la misma vulnerabilidad podría existir en muchas bacterias grampositivas resistentes a los antibióticos, un grupo que incluye estafilococos y neumococos. Los investigadores creen que el hallazgo abre una nueva vía para futuras terapias destinadas a devolver la eficacia a los antibióticos que ya existen, y su potencial ha motivado ya la presentación de una solicitud de patente.

Por ahora se trata de un trabajo experimental, realizado con cultivos de bacterias, células en el laboratorio y ratones. Los autores proponen que los compuestos que bloquean el transporte de esa molécula, como la simvastatina, podrían actuar como adyuvantes –fármacos que refuerzan el efecto de otro– de los antibióticos betalactámicos contra el SARM y otros patógenos grampositivos. Para avanzar, señalan que habría que caracterizar de forma sistemática aislados clínicos –bacterias obtenidas de pacientes– para identificar otros factores genéticos implicados.

La idea de fondo es avanzar hacia tratamientos en los que los antibióticos betalactámicos recuperen su eficacia y en los que la resistencia le salga cara a la bacteria.

El estudio ha contado con financiación del Consejo Sueco de Investigación, la Fundación Knut y Alice Wallenberg y las Fundaciones Kempe. Gabriel Torrens se incorporó a la Universidad de Umeå mediante el programa posdoctoral “Excelencia por elección” y actualmente recibe fondos de la Sociedad Sueca para la Investigación Médica (SSMF).